来源：《中药药理与临床》.-11-11（网络首发）
基于数据挖掘的中药外用不良反应分析及思考
王萍方晓燕魏珍珍白明苗明三通讯作者
(河南中医药大学，郑州，)
摘要：中药外治具有应用方便、安全程度高等优势，但仍有临床不良事件的发生。本文通过在中国知网、万方、维普数据库中以“中药”“外用”“不良反应”等为关键词，搜索年-年国内报道的有关中药外用不良反应事件，整理其用药情况（所用药物、性味归经、外用说明、用法用量）、不良反应发生情况（表现、诊断、累及系统等），并进行统计整理，分析不良反应发生的原因及其存在的问题，为中药临床外用的药物警戒提供参考，减少不良反应的发生。中药外用是指不经口服、注射给药，直接外用于皮肤、黏膜或腔道，即可发挥局部治疗作用又可以透过皮肤或黏膜达到全身的治疗的目的。随着中医药领域的快速发展，中药外用种类增多，剂型多样，缺乏完善的制剂质量标准以及患者对中药安全性认识的片面，导致在使用过程中不良反应的发生率逐年上升。中药外用不良反应不单见于单味药，复方和中成药制剂引起的毒副作用也相对多见，除可致局部皮肤不良反应之外，还可累及多系统的损害，甚至中毒死亡。因此，中药外用安全性问题应引起高度重视。本文通过对近年来（年-年）国内报道的中药外用不良反应事件进行整理，分析其发生原因及存在的问题，以期为临床合理用药提供参考。
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中药外用不良反应概述
《中国药典》年版收录的药材和饮片及成方制剂和单味制剂中外用药物按给药途径进行分类，发现经皮肤给药的单味药材有种、成方制剂有70种，共计种，穴位给药8种，粘膜给药18种，吸入给药2种，其他外用途径给药有5种，单味药材外用大都用酒或醋浸涂擦患处或研末调涂外敷患处，成方制剂外用大都为散剂、膏剂，均属于局部皮肤外用，占药典外用给药的87%。本文通过查阅中国知网、万方、维普数据库近三十年来（年-年）国内报道的中药外用不良反应事件，共有相关文献90余篇，对其进行分析总结发现，中药外用不良反应的发生包括单味中药外用和复方制剂外用，涉及多个系统，主要不良反应为皮肤过敏、休克、接触性皮炎等，有的甚至引起患者死亡。
1.1单味中药外用引起的不良反应及表现单味中药外用于患者引起的不良反应，累及多个系统。通过分析中药外用不良反应事件，共整理出单味中药36种，并根据版《中国药典》和《中药大辞典》对其性味归经、功效及外用说明进行归纳，其中，铁线莲、黄丹、乌头、胆矾、野西瓜、石龙芮、生漆、无花果叶不在版《中国药典》中，苍耳、延胡索、石龙芮在用法上未有书籍载明其可外用，但临床仍用于外治法中，不排除由于药物滥用而造成的不良反应，详见表1。
1.2中药外用制剂引起的不良反应及表现中医自古就有内病外治法，此为中医特色，近年来已越来越受到重视，中药外用制剂也在不断的发展与应用。外用制剂通过皮肤、粘膜吸收发挥疗效，在使用过程中也会出现不良反应。通过分析近三十年中国知网、万方、维普数据报道的关于中药外用不良反应的事件，共整理出20种中药外用制剂。详见表2
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中药外用不良反应分析
2.1中药外用引起的不良反应累及器官系统由表1可以看出，单味中药外用引起的不良反应包括皮肤过敏反应、过敏性休克、血液、神经系统，甚至死亡。表1出现不良反应的患者共例，有的患者出现的不良反应累及多个器官系统，分别将其统计到各个系统，得出不良反应共出现例数例，其中，皮肤系统不良反应较多，共例，约占76.9%，其次是循环系统，约占10.6%，具体见表3。由表2、表4可以看出，中药外用制剂引起的不良反应主要为皮肤系统的过敏反应，约占73.6%，说明中药外用时，更应注意对皮肤系统的影响。中药外用引起的主要不良反应为过敏反应，主要表现为荨麻疹、药疹、呼吸困难或过敏性休克等症状，其他的不良反应主要表现在循环系统、神经系统、血液系统、消化系统等。由于中药的种类、成分、剂型、剂量等多方面均可对治疗效果产生影响，加之患者的个体差异，极易引起不良反应的发生。
2.2中药药性药味与外用不良反应的关系中药有五味，辛辣、甘淡、酸涩、焦苦、咸鲜。涩，与酸味药的作用相似，故本草文献常以酸味代表涩味功效，或与酸味并列，标明药性。由表5可以看出，辛味药22种，占比39.3%，苦味药17种，占比30.4%，以辛味药最多。《素问·宣明五气篇》有“五味所入，酸入肝，辛入肺、苦入心、咸入肾、甘入脾，是谓五入”的记载。五味适量，对五脏有补益作用，但是如果五味过量，便会打乱人体平衡，损伤脏器，招致疾病。《彭祖摄生养性论》中说：“五味不得偏耽，酸多伤脾，苦多伤肺，辛多伤肝，甘多伤肾，咸多伤心。”《黄帝内经》曰：“辛入肺，辛走气，气病无多食辛。”辛味对肺影响较大，而《素问·五脏生成》：“肺之合皮也，其荣毛也。”皮毛，指皮肤、汗腺、毫毛等组织，是一身之表，肺主皮毛，肺的生理病理与皮肤、汗腺的功能，以及毫毛的润泽荣枯密切相关。说明，辛味中药对皮肤的刺激作用较大。中药外用引起的不良反应以皮肤系统不良反应居多，而皮肤和辛味中药都属于肺，故推断皮肤类不良反应与辛味药密切相关。
《神农本草经》有“药有寒热温凉”四气的论述，此外，尚有一些药物，药性平和、四性不明显，对于寒症、热症都可应用，称为平性药物，但是，这些药物亦有微凉、微温之分，实质上仍属于四性之内。寒凉和温热是对立的两种药性；寒和凉之间、热和温之间，是程度上的不同，也就是说药性相同，但在程度上有差别，温次于热、凉次于寒。由表5可以看出，温性药13种，占比36.1%，寒性药11种，占比30.6%，是四气出现外用不良反应最多的两类，辛能发散、温能祛寒。辛温药具有温补发散的作用，临床应用广泛，疗效显著。温热类外用药中以毒性药物偏多，故不良反应比寒凉类药物多，在外治上，治疗外伤外毒，也有“以毒攻毒”的作用。但是目前尚无研究表明，寒性药物与不良反应有直接的关系。通过上述总结分析，希望对中药不良反应的早期预警及合理用药提供参考。
2.3中药归经与外用不良反应的关系每一种药物的“归经”，都是根据药物对脏腑或组织器官的治疗作用总结出来的，并不是说药物对“经”本身有治疗作用。比如，麻黄、杏仁、桔梗善治肺病，归肺经；苍术、厚朴、砂仁善调脾胃，既归脾经又归胃经。再如，覆盆子能治遗尿，病在膀胱，属肾失气化，故归肾经。进行统计时，若药物归经不止一种，则分别进行统计，由表6可以看出外用引起不良反应的中药属肝经最多（24.69%），其次是脾（18.52%）、肺（13.58%）、心（11.11%）经，有研究者发现单味中药的归经与药性五味具有一定的相关性，中药归经理论揭示了中药对机体脏腑经络病变部位具有选择性作用这一客观规律，它对临床用药具有重要的指导意义。目前有文献对肝损害中药与其药性归经的相关性进行统计分析，发现肝损害中药在药性方面与其四气、五味上无明显相关性，但与归经存在明显相关性。中药外用不良反应的发生与药物的归经是否具有相关性有待进一步研究分析。
2.4中药外用的功效、用法用量与不良反应发生的关系表1所列出的引起外用不良反应的36味中药，标出外用功效的有补骨脂、鸦胆子、蜂胶、蜂蜜、艾蒿、栀子6味中药，其余30味中药则内外功效相同，同一味中药分别通过口服与外用途径给药，是否会产生相同的疗效？现代研究表明，中药经口服给药进入血液循环系统后，有肝肾的参与，同时不排除肠道菌群对中药成分的影响，内服的功效与外用功效有差异，但绝大多数中药并没有体现出来，以内服为基础形成的理论来推外用情况，会导致较大变化。因此，临床应用中药应明确其外用功效，减少因中药外用功效不明确而导致的不良反应的发生。
历版《中国药典》中关于中药外用的剂量多为外用适量，而且临床上大多数外用中药也未明确标示其用量，只是简单的注明一天几次等。36味中药在外用时均未说明用量，只标注外用适量。中药制剂中的膏剂、油状制剂等，也未明确说明其具体的用法用量或敷药面积。通常药物的毒性与剂量成正相关，用量不当是引起毒副反应、甚至过敏休克的主要原因。若用量过大，可能就会导致不良反应的发生。中药在外用时仅说明：外用适量，并无具体的剂量数值，且用药时间及用药面积也并无说明，这个适量的度如何把握？用多少是适量？均未有明确的说明。因此，外用剂量的不明确与不良反应的发生密切相关。
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讨论
中医外治直接作用于病灶，较内服药更有效而安全，在治疗疾病中具有独特优势，加之近年来药源性疾病日益明显突出，中医外治法受到高度
本文编辑：佚名
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