杂志：FrontiersinPharmacology
影响因子：5.6
补骨脂(PsoraleacorylifoliaL.，FP)是一种重要的传统草药，具有悠久的临床应用历史，在许多国家得到广泛应用。近年来，许多与补骨脂素相关的不良反应，如肝毒性、光毒性皮炎和过敏，以肝损伤最为常见。由FP引起的肝损伤的剂量和类型，是固有的还是特异性的，是有争议的。胆汁酸代谢和运输紊乱、氧化应激、线粒体损伤、肝细胞再生和修复抑制以及炎症反应一直是相关研究的重点。由于与FP引起的肝毒性相关的问题，阐明PF的复杂作用机制是极具挑战性的。系统、有效地研究FP致肝损伤过程有助于降低用药风险。
该研究以不同浓度的FP水提物(AEFP；40、50、60μg/mL)处理斑马鱼，通过观察斑马鱼的死亡率、肝脏形态、肝脏荧光面积和强度、生化指标、病理组织染色等来测定其肝毒性作用。采用qPCR检测胆汁酸代谢信号通路和脂质代谢通路靶基因mRNA表达，初步探讨其毒性作用机制。AEFP(50μg/mL)与FXR或过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂/抑制剂联合给药，进一步确定毒性靶点。
毒性作用实验表明，与未给药相比，AEFP给药导致肝脏萎缩，肝脏荧光面积变小，荧光强度降低(p0.05)；斑马鱼体内谷丙转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-GT水平均显著升高(p0.01)，TBA、TBIL、总胆固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平均不同程度升高(p0.05)；肝脏中增加的脂滴表现为脂肪沉积。分子生物学验证表明，AEFP抑制FXR基因的表达，导致下游基因SHP、CYP7A1、CYP8B1、BSEP、MRP2、NTCP、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、ME-1、SCD-1、脂蛋白脂肪酶(LPL)、CPT-1、CPT-2的表达增加，PPARα的表达降低(p0.05)。
本该研究表明，补骨脂提取物通过抑制FXR和PPARα的表达对斑马鱼具有肝毒性，从而引起胆汁酸和脂质代谢紊乱。该研究以斑马鱼为研究对象，探讨FP肝毒性的特点和作用机制，为FP在中药中的应用及制剂的开发应用提供了可靠的理论支持。
